FonteUfficiale.it “ Mallinckrodt accusato di utilizzare una serie di strategie per influenzare le opinioni mediche e stimolare le prescrizioni di antidolorifici „

Il British Medical Journal, Mallinckrodt ha svelato le tattiche del gigante farmaceutico degli oppioidi Mallinckrodt, accusato di “plasmare le menti dei medici e incetivare le prescrizioni” per fatturare di più

Mallinckrodt accusato di utilizzare una serie di strategie per influenzare le opinioni mediche e stimolare le prescrizioni di antidolorifici. Il gigante farmaceutico degli oppioidi Mallinckrodt è stato accusato di utilizzare una serie di strategie per influenzare le opinioni mediche e stimolare le prescrizioni di antidolorifici, nonostante le crescenti preoccupazioni sulla dipendenza da oppioidi negli Stati Uniti. Secondo quanto riportato su British Medical Journal da Sergio Sismondo e Maud Bernisson della Queen’s University in Canada, Mallinckrodt è stato obbligato dai tribunali a rendere pubblici oltre 1,3 milioni di documenti interni.

Gli esperti hanno analizzato circa 900 di questi documenti, rivelando un piano accuratamente orchestrato per plasmare le opinioni mediche sulla gestione del dolore. Nel contesto di un’epidemia di dipendenza da oppioidi, Mallinckrodt avrebbe minimizzato i rischi di dipendenza, promuovendo la teoria della “pseudo-dipendenza” per sminuire le preoccupazioni dei medici riguardo alla dipendenza effettiva dei pazienti.

Adriane Fugh-Berman, esperta di marketing farmaceutico presso la Georgetown University, ha criticato le tattiche di Mallinckrodt, affermando che il creare il concetto di pseudo-dipendenza e distorcere i concetti di tolleranza e dipendenza hanno confuso i medici, impedendo loro di riconoscere i segni di dipendenza reale tra i pazienti. Mallinckrodt avrebbe persino presentato gli oppioidi come una soluzione preventiva per il dolore cronico, spingendo molti medici a considerare queste informazioni come linee guida basate su evidenze scientifiche.

Nonostante una multa di 1,7 miliardi di dollari per pratiche di marketing ingannevoli, Mallinckrodt ha continuato a vedere aumentare le vendite, che nel 2023 hanno raggiunto circa 262 milioni di dollari, con un incremento del 25% rispetto all’anno precedente. Questo suggerisce, secondo Robert Steinbrook di Public Citizen, un’organizzazione di advocacy, che l’azienda abbia sfruttato tutti i mezzi disponibili per promuovere le vendite, nonostante le controversie legali e le sanzioni finanziarie.

Traduci dell’articolo di British Medical Journal:

Mallinckrodt potrebbe essere il maggior venditore di oppiacei con prescrizione negli Stati Uniti che ha ottenuto meno attenzione mediatica. Con vendite per 18 miliardi di dollari (circa 14,1 miliardi di sterline o 16,6 miliardi di euro) dal 2006 al 2012 e quasi il 40% di tutte le pillole di oppioidi vendute sul mercato statunitense, è stato il principale produttore di oppioidi con prescrizione in quel periodo.12 Più famosa è stata la Purdue Pharma, che si è classificata al terzo posto. Mallinckrodt, con le sue compresse di ossicodone da 30 mg dal caratteristico colore azzurro e vari altri oppiacei, ha aperto una “autostrada blu” lungo gli Appalachi fino alla Florida.3 Queste compresse sono diventate così popolari che ancora oggi vengono vendute sul mercato nero imitazioni dello stesso colore e con il marchio “M30” di Mallinckrodt, ma contenenti fentanyl.4

Mallinckrodt sopravvive come una società multimiliardaria, nonostante sia stata accusata dal governo degli Stati Uniti per una gestione negligente del suo approvvigionamento di oppiacei e successivamente sia stata condannata a pagare 1,7 miliardi di dollari per accuse di pratiche commerciali ingannevoli e fuorvianti per incrementare le vendite di oppioidi. Ha dichiarato bancarotta due volte e in gran parte ha evitato di pagare,5 ma ha dovuto consegnare 1,3 milioni di documenti interni, principalmente dal 2009 al 2017, resi pubblici. Mallinckrodt non è stata la prima azienda farmaceutica costretta dalla litigazione a rivelare documenti legali, ma a differenza della Purdue non ha lottato strenuamente per mantenere i suoi documenti lontani dagli occhi del pubblico.6 Il Washington Post, che ha avuto il privilegio di esaminare per primo i file di Mallinckrodt nel 2022, ha rivelato che l’azienda “coltivava una costante e affidabile schiera di centinaia di medici su cui contare per prescrivere costantemente pillole antidolorifiche”. Un portavoce dell’azienda ha dichiarato al Post di non essere d’accordo con le accuse nonostante “abbia negoziato un accordo completo e finale”. Mallinckrodt non ha risposto alla nostra richiesta di commento.

Per coloro che studiano l’influenza delle industrie farmaceutiche, il tesoro di documenti rappresenta una finestra senza precedenti sulle dinamiche interne di come una società non solo coopta direttamente i medici per spingere pillole, ma cerca anche di aumentare le vendite influenzando la scienza medica e le opinioni: un esteso manuale di marketing che chiamiamo gestione fantasma della medicina.7 Il giorno dopo la pubblicazione dei documenti, abbiamo cominciato ad esplorarli.

I documenti delineano una serie di tattiche per incrementare le vendite: dal plasmare il linguaggio della medicina attraverso la progettazione di corsi di formazione medica continua (CME) e il reclutamento di medici come influenzatori, fino all’inserimento di articoli nelle riviste scientifiche. E tutto questo sullo sfondo di un’epidemia di dipendenza, in cui la rivale commerciale dell’azienda, Purdue, è stata costretta a pagare centinaia di milioni per marketing fraudolento.

I contratti per plasmare la medicina del dolore

I contratti sono particolarmente significativi perché riflettono sforzi concreti supportati da pagamenti. Abbiamo trovato 876 contratti per lo sviluppo o la diffusione di informazioni mediche.8 Insieme, rivelano un impegno attentamente coordinato nel plasmare le attitudini mediche verso la medicina del dolore: in particolare, nel rappresentare gli oppioidi a rilascio prolungato come innovazioni affidabili, mentre dipingono gli oppioidi in generale come il trattamento corretto sia per il dolore acuto che cronico.

Nel 2009, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha iniziato a richiedere ai produttori di oppiacei di sviluppare e implementare strategie di valutazione e mitigazione del rischio tramite programmi educativi per operatori sanitari, farmacisti, infermieri e a volte pazienti e altri.910 In quel periodo, negli Stati Uniti infuriava la crisi di dipendenza: i decessi per overdose da oppiacei con prescrizione erano più che quadruplicati nel decennio precedente.11 Purdue aveva appena risolto accuse di marketing “fraudolento” con un pagamento di 600 milioni di dollari nel 2007, all’epoca uno dei più grandi nella storia dell’industria farmaceutica. Titoli come “Dipendenza tramite prescrizione” erano sulle copertine di riviste nazionali e giornali e spiegavano come alcune cliniche del dolore e farmacie fossero diventate “fabbriche di pillole”.12

Mentre alcuni medici continuavano a prescrivere pillole a raffica e Mallinckrodt vendeva più che mai, altri medici stavano diventando cauti. Come riportato da un rappresentante delle vendite in merito alla “stagnazione” delle vendite, alcuni medici erano preoccupati che Exalgo fosse “troppo potente” e che “i pazienti stessero sperimentando sintomi di astinenza, interpretati come eventi avversi”.

Le aziende farmaceutiche hanno una lunga storia di gestione dell’opinione pubblica e dei medici tramite il coinvolgimento dei dirigenti di opinione chiave, la progettazione di ricerche e la ghostwriting di articoli per riviste mediche, il coordinamento di presentazioni a conferenze e persino la stesura di curricula per corsi di formazione medica continua (CME). Mentre Mallinckrodt affrontava crescente esitazione tra i prescrittori di prima linea, abbiamo scoperto che i contratti mostravano come l’azienda avesse impiegato ognuna di queste tattiche nel tentativo di ridimensionare le preoccupazioni sulla dipendenza come fobia e di confondere il concetto stesso di dipendenza come “pseudo-dipendenza”. È arrivata persino a presentare gli oppioidi come medicina preventiva per il dolore cronico. Per molti medici impegnati, questi messaggi avrebbero potuto apparire come scienza affidabile e orientamenti basati su prove.

Abbiamo cercato la reazione degli osservatori di lungo corso dell’industria farmaceutica. “Questo comportamento è preoccupante ma non sorprendente,” dice Robert Steinbrook, professore aggiunto di medicina interna all’Università di Yale e direttore del Gruppo di Ricerca sulla Salute dell’organizzazione di advocacy Public Citizen. “È come se avessero usato ogni trucco possibile.”

“Opioid-fobia”

In risposta al requisito della FDA che i produttori di oppiacei educassero i medici sui rischi e i benefici degli oppiacei, Mallinckrodt ha lanciato un programma di formazione medica continua (CME) chiamato Remedies: Focus on Opioid Tolerance. Mallinckrodt ha inizialmente investito circa 2,5 milioni di dollari nel CME, mirando a 10.000 medici, espandendo poi il programma fino a raggiungere 88.316 prescrittori entro febbraio 2017.

In una sintesi del programma, un esperto regolatorio di Mallinckrodt ha elencato tra i suoi vantaggi: “educazione su dosi più elevate di oppioidi a rilascio prolungato”, “[miglioramento] della reputazione di Mallinckrodt con opinion leader chiave, gruppi di advocacy dei pazienti e società specialistiche mediche”, e “[rafforzamento] della credibilità di Mallinckrodt presso la FDA come azienda che si preoccupa della prescrizione sicura di oppioidi”. Art Morelli, vice presidente della medicina di Mallinckrodt all’epoca, ha affermato che i key opinion leader (KOL) dovevano essere “coinvolti nel contenuto per renderlo credibile”. Uno dei KOL pagati dall’azienda, Michael Brennan, un medico specializzato nella gestione del dolore a Bridgeport, Connecticut, è stato citato come individuo che identificava “opioid-phobia” come uno dei principali ostacoli per una gestione ottimale del dolore. Il rapporto prosegue citandolo dicendo: “Se REMS [strategia di valutazione e mitigazione del rischio] è prescrittiva, vedremo una significativa riduzione di ciò che sono considerati farmaci ottimali.”

Mallinckrodt aveva ripreso l’idea della “fobia irrazionale e non documentata dei medici che l’uso appropriato porterà i pazienti a diventare tossicodipendenti”, come aveva definito il termine un articolo del 1985.13 Il termine era quasi sempre utilizzato per minimizzare o respingere le preoccupazioni di medici e pazienti riguardo alla dipendenza.

Charles Argoff era co-presidente del programma Remedies di Mallinckrodt e ha anche servito come educatore. Portava con sé un impressionante curriculum: aveva scritto oltre 130 articoli e faceva parte dei comitati editoriali di Pain Medicine News, International Journal of Pain e Clinical Journal of Pain. Dal 2013 al 2022, ha ricevuto circa 200.000 dollari all’anno dai produttori di oppioidi.1415 Argoff ha declinato la nostra richiesta di commento.

Pseudo-dipendenza

Molti dei messaggi chiave di Mallinckrodt si trovavano nel libro del 2010 di Argoff, Defeat Chronic Pain Now!, che l’azienda ha attivamente promosso: ad alcuni CME di Mallinckrodt, Argoff faceva sessioni di autografi. Tra le altre cose, il libro discuteva della pseudo-dipendenza – l’idea che il bisogno di dosi più elevate (tradizionalmente visto come sviluppo di tolleranza o dipendenza da una sostanza) fosse diverso dall’addizione. “Solo raramente la medicazione con oppiacei provoca una vera dipendenza quando prescritta correttamente a pazienti con dolore cronico che non hanno una storia pregressa di dipendenza,” hanno scritto Argoff e il suo coautore.16

Concetti come la pseudo-dipendenza sono utili per formulare opinioni esperte. Mallinckrodt ha organizzato per una compagnia medica di educazione e comunicazione chiamata MedLogix di preparare diapositive per Lynn Webster, uno dei KOL di Mallinckrodt, da presentare in una riunione consultiva nel 2013. Le diapositive circoscrivevano con cura e minimizzavano l’addizione: tolleranza, dipendenza fisica e pseudo-dipendenza, suggerivano, erano facilmente confuse con l’addizione; uso improprio, abuso e overdose erano concettualmente distinti. Ciò ha permesso all’azienda di concentrarsi sui suoi contributi positivi: le formulazioni a rilascio prolungato e esteso di Mallinckrodt, inclusa la sua nuova ossicodone, venivano presentate come “formulazioni a prova di abuso” che avevano “un ruolo nel colmare bisogni non soddisfatti nella gestione del dolore acuto.”

Adriane Fugh-Berman, professore di farmacologia e fisiologia presso l’Università di Georgetown a Washington, DC, ha studiato le tattiche di marketing dell’industria farmaceutica per 30 anni. Afferma che “creare il termine ‘pseudo-dipendenza’ e distorcere i termini ‘tolleranza’ e ‘dipendenza’ erano strategie che distraevano i medici dal notare che i loro pazienti erano dipendenti.”

Molti ruoli dei KOL (Key Opinion Leaders)

I key opinion leaders sono centrali nel manuale di marketing. Appaiono in articoli, comitati consultivi, programmi per relatori e CME. Dal 2014 al 2019, Mallinckrodt ha fornito sovvenzioni di circa 1 milione di dollari all’anno all’American College of Physicians e a Pri-Med, un provider di CME, per sviluppare più iniziative di strategia di valutazione e mitigazione del rischio. Le sovvenzioni hanno finanziato cinque KOL di Mallinckrodt, tra cui Argoff e un altro veterano del programma CME Remedies, Bill McCarberg, per sviluppare e insegnare un nuovo programma sulla prescrizione sicura di oppioidi.

I manager di Mallinckrodt hanno lodato le performance di Argoff. In un’email, Morelli ha descritto Argoff come un “KOL di altissimo livello”. Morelli ha continuato dicendo: “Ho lavorato con lui in tre aziende farmaceutiche su vari programmi per il dolore. Sa cosa stiamo cercando di fare e ci supporta.”

I KOL venivano spesso coinvolti nelle attività aziendali attraverso inviti a partecipare a comitati consultivi. Il termine “comitato consultivo” o “ad board” suggerisce che i medici saranno nel ruolo di consulenti per gli esecutivi delle aziende farmaceutiche. Tuttavia, più spesso, è il consiglio che fluisce in senso inverso.

Ad esempio, un comitato consultivo del 2014 a Orlando, in Florida, si è concentrato su possibili piani di ricerca. Il riassunto degli organizzatori dell’evento ha dedicato scarsa attenzione alla raccolta di informazioni, registrando solo un breve commento scientifico o medico da ciascuno dei cinque partecipanti. Tuttavia, il riassunto ha registrato punteggi molto alti degli partecipanti per “comunicazioni di pianificazione dell’incontro, sistemazioni in hotel, organizzazione dei viaggi e qualità di cibo e bevande.” Mallinckrodt sembrava voler comunicare informazioni agli partecipanti e cementare le relazioni attraverso l’ospitalità.

Il modo più comune in cui aziende come Mallinckrodt utilizzano i KOL è attraverso i programmi per relatori, in cui un KOL tiene una presentazione a un gruppo di clinici, radunato da un rappresentante di vendita, spesso durante un pasto preparato. Negli Stati Uniti, questi programmi sono generalmente considerati eventi di marketing dalla FDA, il che significa che i KOL devono utilizzare le diapositive e il copione approssimativo forniti loro dall’azienda, per evitare rischi di marketing fuorviante.7

Naturalmente, i relatori hanno bisogno di formazione, e ciò viene spesso realizzato durante lunghi weekend in luoghi attraenti, come Orlando, in Florida (sede del Walt Disney World Resort), dove nel 2011 70 medici e le loro famiglie hanno partecipato a un evento di formazione per relatori per il nuovo lancio di Exalgo. Tipicamente, aziende di educazione medica e comunicazione sviluppano le diapositive e gestiscono questi eventi formativi. Un contratto del 2011 con una di queste aziende, la Selva Group, prevedeva la creazione di quattro set di diapositive su un prodotto a base di metadone distribuito da Mallinckrodt. Il contratto specificava che Selva avrebbe fornito circa 40 diapositive per ogni presentazione e note per tutti i relatori, che sarebbero state vagliate da Mallinckrodt e da un piccolo numero di KOL scelti dall’azienda.

Le aziende farmaceutiche pagano i KOL per leggere le diapositive, ma i medici comprendono che parte della loro responsabilità è anche quella di fare una bella figura. Nel 2010, dopo aver ricevuto un programma di 71 diapositive per Exalgo, Steven Simon, un medico specializzato nella gestione del dolore e uno dei KOL di Mallinckrodt, si è lamentato con il coordinatore del gruppo di relatori dicendo che “sarà difficile mantenere l’attenzione degli partecipanti” e ha suggerito che avrebbe improvvisato con una “conversazione creativa”. Nel 2012, un responsabile vendite di distretto con sede a Kansas City ha entusiasticamente commentato che Simon era “il miglior relatore su Exalgo che abbia mai sentito” e che era “uno dei più grandi se non il più grande prescrittore di Exalgo nella nazione”.

Dolore è una malattia”

Un altro aspetto della gestione occulta della medicina è la pianificazione strategica di articoli scientifici e abstract che devono essere scritti affinché i KOL dispongano di prove da poter citare durante le riunioni professionali. “La pianificazione delle pubblicazioni è una parte normale del marketing medico”, afferma Fugh-Berman, “ed è estremamente importante per la manipolazione delle percezioni dei medici sia sui farmaci che sulle malattie”.

I comitati consultivi e i KOL sono spesso coinvolti nella pianificazione delle pubblicazioni. In un incontro a giugno 2013 a Dallas, Texas, Mallinckrodt ha convocato 14 dei suoi principali KOL per una discussione ampia volta allo sviluppo di articoli scientifici riguardanti “necessità non soddisfatte nella gestione del dolore acuto”. Il gruppo avrebbe brainstormato almeno 12 concetti preliminari per gli articoli, principalmente articoli di revisione su argomenti che vanno dalle direzioni nella gestione del dolore acuto all’argomento più controverso dei “fattori di rischio per la cronificazione del dolore”, fino a uno con il titolo diretto “È giunto il momento: il dolore è una malattia”.

Accanto alla “pseudo-dipendenza”, Mallinckrodt ha utilizzato il termine “cronificazione” per la concisa e mercantile idea che il dolore acuto non trattato si trasformi in dolore cronico. Questo concetto è emerso in un articolo di revisione che ha avuto origine da un contratto del 2013 con MedLogix. L’articolo avrebbe esaminato i fattori di rischio per l’abuso, oltre al problema gemello che “il dolore acuto è comunemente trattato in modo insufficiente in una vasta gamma di popolazioni”. MedLogix avrebbe “ricercato, redatto, revisionato, sottomesso e coordinato l’autore” – un classico esempio di ghostwriting.

Il primo autore dell’articolo di revisione era uno dei medici KOL più prolifici di Mallinckrodt: Lynn Webster, uno dei fondatori di un’organizzazione specializzata nella ricerca contrattuale, Lifetree Clinical Research. Lì ha guidato numerosi studi su prodotti di Mallinckrodt, guadagnando milioni di dollari di entrate per Lifetree. Ha anche collaborato come autore su manoscritti sponsorizzati dall’azienda e ha partecipato a più comitati consultivi. Successivamente, nel 2018-19, Webster ha ricevuto circa 75.000 dollari da Mallinckrodt in “pagamenti generali”, secondo il database di trasparenza federale CMS Open Payments.

Webster non era estraneo al problema dell’abuso di oppiacei. Conosciuto esperto del dolore, è stato coautore di uno “strumento di rischio per oppiacei” per valutare le possibilità di abuso da parte dei pazienti, un questionario a 10 item ampiamente utilizzato e citato. Nel 2013 è stato presidente dell’American Academy of Pain Medicine. A livello personale, suo figlio era diventato dipendente dalla metà degli anni 2000. In una recente memoria, Webster ha descritto la sua profonda angoscia e le domande sollevate dalla dipendenza del figlio sulla sua pratica professionale. In definitiva, ha concentrato le colpe su un “progetto” interno fatto di genetica, costituzione interna e forse circostanze familiari – non sull’accessibilità dei farmaci con prescrizione.17 Webster, che non ha risposto alla nostra richiesta di commento, ha continuato a curare i pazienti con dolore utilizzando oppiacei.

Quando l’articolo di revisione, sollevato per la prima volta nel 2013, è stato pubblicato, ha suggerito che, rispetto ai loro cugini a rilascio immediato, gli oppiacei a rilascio prolungato (come Exalgo) riducono il rischio di abuso e che i clinici e i pagatori dovrebbero dar loro preferenza.18 Poi l’idea della cronificazione ha invertito nettamente la situazione del problema: i medici possono ridurre l’uso e l’abuso di oppiacei prescrivendoli in modo tempestivo ed efficace. “Gli sforzi per prevenire il dolore cronico potrebbero eliminare l’esposizione prolungata agli oppiacei, che potrebbe, a sua volta, ridurre al minimo l’abuso di droga”, ha dichiarato l’articolo.

Stephen Butler, anestesista presso l’Università di Uppsala in Svezia, che ha studiato gli oppioidi e il dolore cronico, afferma che “non ci sono quasi prove da buoni studi a supporto dell’affermazione che ci sia una qualsiasi strategia preventiva nel trattamento del dolore acuto che previene l’evoluzione verso il dolore a lungo termine”. Tuttavia, nota che “la cessazione precoce degli oppiacei… eviterà la dipendenza dagli oppiacei.”

Purtroppo, la cessazione precoce entrava in conflitto con l’obiettivo principale di Mallinckrodt, catturato dall’esortazione di un responsabile delle vendite in un’email del 2013 ai suoi rappresentanti: “Avete una sola responsabilità, VENDERE, BABY, VENDERE!”19 Nonostante le condanne e le procedure di fallimento, Mallinckrodt continua a vendere oppiacei oggi, con vendite di circa 262 milioni di dollari nel 2023, in aumento del 25% rispetto all’anno precedente.

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